Detection of Blood Volume Manipulations and the Physiological Effect Hereof: An Evaluation of Iron Biomarkers

Publikation: Bog/antologi/afhandling/rapportPh.d.-afhandling

  • Andreas Breenfeldt Andersen
Bloddoping, herunder blodtransfusioner og brug af EPO, er en fortsat udfordring for antidopingmyndighederne, hvorfor det er vigtigt at undersøge og evaluere nye potentielle sporingsmetoder. Denne afhandling har til formål at skabe ny viden relateret til bloddoping og sporingen såvel de fysiologiske effekter heraf. Et aktuelt behov er at evaluere biomarkører relateret til jernmetabolismen og evaluere de nuværende sporingsmetoder i relation til køn, og andre lovlige faktorer som kan nedsætte følsomheden af metoderne samt såkaldte ”mikro-doserings” strategier. Jernmarkører har ikke kun potentiale i en anti-doping sammenhæng, men også for blodbanker verden over der forsøger at optimere gendannelsen af det tappede blod. Potentielle præstationsforbedrende effekter som følge af sidstnævnte er også vigtige at fastslå for at finde den nedre grænse for hvornår det er relevant i en anti-doping sammenhæng.

Ét overordnet mål for denne afhandling var at skabe ny viden omkring udviklingen i jernmarkørerne hepcidin og erythroferrone efter en bloddonation på 450 ml og en efterfølgende autolog blodtransfusion af en halv blodpose (~130 ml røde blodlegemer). Hypotesen var at begge hormoner repræsenterede følsomme markører for en ændret jernmetabolisme, relevant i både en klinisk og anti-doping kontekst. Ydermere, blev følsomheden og specificiteten af Atletens Biologiske Pas undersøgt i en kønsspecifik analyse efter både autolog blodtransfusion og en tre ugers behandling med små mængder EPO. Den fremsatte hypotese var at inklusionen af retikulocytprocenten og algoritmen Abnormal Blood Profile Score (ABPS) ville øge følsomheden. En yderligere hypotese var at de anvendte dopingstrategier øgede udholdenhedspræstationen på en tidskørsel. Desuden menes højdeeksponering at blive anvendt til at sløre brugen af EPO. Det blev derfor undersøgt om påvirkningen af højde simultant med en EPO behandling influerede Atletens Biologiske Pas. Hypotesen var at en forøget følsomhed ville være at finde grundet et additivt erythropoietisk respons, men at specificiteten samtidig ville være kompromitteret. Slutteligt, efterprøvede vi hypotesen om at selv små erythropoietiske stimuli såsom moderat højdeeksponering og små doser af EPO påvirkede førnævnte jernhormoner.

Afhandlingens studie I og II bekræftede hypotesen om, at hepcidin er følsom over for ændringer i erythropoietisk homeostase, eksemplificeret ved et hhv. fald og stigning efter bloddonation og en senere transfusion henholdsvis. Hepcidin forblev nedreguleret fire uger efter tapning ift. før tapning på trods af normale hæmoglobin- og ferritinniveauer, hvilket indikerer at jernmetabolismen var forsat udfordret, og hepcidin var eneste følsomme markør for dette. Det har stor betydning for blodbanker verden over når de vurderer donoreres jernstatus. Ligeledes blev hepcidin akut forsøget efter blodtransfusionen. Grundet en stor intra- og interindividuel variation virker det usandsynligt at hepcidin kan benyttes som en enkelt sanktionerbar markør i antidopingsammenhænge, men kan snarere være en værdifuld supplerende markør. I modsætning til vores hypotese forbedrede inklusionen af retikulocytprocenten ikke følsomheden af det biologiske pas efter blodtransfusionen. Inklusionen af ABPS forbedrede sensitiviteten, men nedsatte ligeledes specificiteten. Vi fandt ingen forskelle mellem mænd og kvinder i relation til hverken følsomhed, eller specificitet af det biologiske pas. I modsætning hertil blev følsomheden af det biologiske pas efter små injektioner af EPO yderligere forbedret med inklusionen af retikulocytprocenten som vist i studie IV og det igangværende EPO-forsøg. I overensstemmelse hypotesen observerede vi at en halv blodpose og hyppige små injektioner af EPO er tilstrækkeligt til at forbedrede præstationen i en tidskørsel med ~5%. I afhandlingens fjerde studie var et additivt erytropoietisk respons tydeligt efter kombinationen af både højdeeksponering og EPO behandling. Dette resulterede i en øget følsomhed i Atletens Biologiske Pas sammenlignet med havniveau, men også en reduceret specificitet. I afhandlingens tredje studie blev det demonstreret at både hepcidin og erythroferrone er følsomme over for selv små erytropoietiske manipulationer, og at en kombination af moderat højdeeksponering og EPO-behandling øger jernreguleringsresponset yderligere. Disse fund viser, at jernregulerende hormoner er følsomme markører over for akutte ændringer i jernbehovet sammenlignet med rutinemæssige jernmarkører, hvilket kan være af høj relevans i en klinisk kontekst.

Opsummerende, så demonstrerer denne afhandling, at jernregulerende hormoner kan være af høj værdi i en både klinisk såvel som anti-dopingmæssig kontekst. Det bør dog understreges, at særligt hepcidin er begrænset af en stor grad af normal variation som bør tages i betragtning. Dette begrænser hepcidins anvendelighed i anti-doping, mens erythroferrone viser lovende resultater. Fremtidige studier bør fortsætte undersøgelserne af at udvikle følsomme sporingsmetoder til autolog blodtransfusion og EPO-doping, da begge strategier forbedrer præstationsevnen selv i små doser. Derudover udfordres de nuværende metoder af sådanne mikrodoseringsstrategier, der er tydelige ved enten en lav følsomhed såvel som en kompromitteret specificitet i højden, hvilket er en almindelig situation for eliteatleter.
OriginalsprogEngelsk
UdgivelsesstedCopenhagen
ForlagDepartment of Nutrition, Exercise and Sports, Faculty of Science, University of Copenhagen
Antal sider77
StatusUdgivet - 2020

Bibliografisk note

CURIS 2021 NEXS 086

ID: 257702540